Il cimitero prende il nome dal presbitero ucciso all'epoca della persecuzione di Alessandro Severo e colà trasportato da papa Callisto le cui reliquie, dopo esser state anch'esse deposte in questo cimitero, vennero trasferite nella basilica di S. Maria in Trastevere. Di Callisto, invece Ippolito riferisce che, avendo ricevuto dal padrone Carpoforo l'incarico di amministrare una banca cristiana, fece bancarotta e venne arrestato. Accusato di essere cristiano e condannato ai lavori forzati, fu liberato per intercessione di Marcia, concubina di Commodo (180-192), cristiana anch'essa. Diventato diacono sotto Zefirino (199-217) fu da questi incaricato di gestire un cimitero comunitario sull'Appia. Eletto suo successore, venne martirizzato il 12 aprile del 222. Del cimitero di Calepodio, articolato su tre piani, si può dire che costituisce il più antico sepolcreto della comunità cristiana appartenente alla regione transtiberina. Al suo interno si conservano anche i resti di un edificio a croce greca, delimitato da una grandiosa abside, in cui si è ipotizzato di riconoscere una basilica cimiteriale fatta costruire da Giulio I (337-352), sepolto anch'egli in questo cimitero Il nucleo originario della catacomba era collegato ad una necropoli subdiale della fine II inizi III secolo.